Biyoeşdeğerlik Çalışmaları: Referans Ürün Seçimi, Merkezler ve Ruhsat

Eşdeğer ilaçlarda, ürünün güvenli ve etkili olduğunu gösteren ayrı bir klinik program yürütülmez; bunun yerine tek bir çalışmaya dayanılır. Kurum kılavuzu bunu açıkça söyler: biyoeşdeğerlik çalışması eşdeğer ürünün etkililiği ve güvenliliğine dair dolaylı kanıt sağlar ve genellikle bu, ürünün güvenli ve etkili olduğunun tek kanıtı olacaktır. Tüm ruhsat bu tek çalışmaya dayandığından, çalışmadaki bir kusur doğrudan ruhsatı tartışmalı hâle getirir. Bu rehber, alanı mevzuat dayanaklarıyla ele alır.

İçindekiler

• Mevzuat çerçevesi
• Biyoeşdeğerlik neyi kanıtlar?
• Test ürün, referans ürün ve hibrit başvuru
• Referans ürün seçiminde sıra
• Ruhsat öncesi ön başvuru imkânı
• Kılavuzun kapsamadığı alan
• BY/BE merkezleri ve faaliyet izni
• İyi klinik uygulamaları belgesi
• Etik kurul: kuruluş ve kapsam
• Etkilenebilir kişiler ve sorumluluk
• Hukuki yollar
• Sıkça sorulan sorular

Mevzuat Çerçevesi

Alan, bir yönetmelik ve birden çok kılavuzun birlikte uygulanmasıyla işler; kılavuzların bir kısmı uluslararası metinlerin uyarlamasıdır.

Biyoeşdeğerlik Neyi Kanıtlar?

Eşdeğer ürün için aranan ölçüt kılavuzda tanımlanmıştır: eşdeğer tıbbi ürün olarak nitelendirilen bir beşeri tıbbi ürünün (test ürünü), orijinal beşeri tıbbi ürünle (referans ürün) aynı kalitede, etkililikte ve güvenlik standartlarında olması gerekir; eşdeğer ürün, referans ürünle terapötik olarak eşdeğer ve değiştirilebilir olmalıdır.

Kanıtın niteliği ise dolaylıdır. Farmakokinetik bir çalışmada test ürününün güvenliliği ve etkililiği hakkındaki söylem, temel olarak etkin maddenin veya metabolitinin benzer plazma konsantrasyonlarının, etki bölgesinde de benzer konsantrasyonlarla ve dolayısıyla benzer bir terapötik sonuçla neticeleneceği varsayılarak sistemik konsantrasyonların ölçümüne dayalı bir tahmindir.

Test Ürün, Referans Ürün ve Hibrit Başvuru

Kılavuz, başvuru türlerini ve karşılaştırmanın taraflarını tanımlar. Referans ürün, karşılaştırmalı biyoyararlanım ve biyoeşdeğerlik çalışmalarında test ürünün kıyaslanacağı referans kabul edilen beşerî tıbbi üründür. Test ürün ise bu çalışmalarda referansla karşılaştırılan üründür.

Ayrıca hibrit başvuru ve hibrit ürün kavramları tanımlanmıştır; hibrit ürün, hibrit başvuruya konu olan beşerî tıbbi üründür.

Biyoeşdeğerliğin işlevi de belirtilmiştir: biyoeşdeğerlik çalışmalarıyla, referans ürünle ilgili preklinik testler ve klinik çalışmalardan elde edilen verilerle bağlantı kurularak referans ürün ve eşdeğer ürün arasındaki ilişki ortaya konur.

Referans Ürün Seçiminde Sıra

Referans ürün seçimi serbest bırakılmamış, kademeli bir sıraya bağlanmıştır. Kılavuz, ürünün temin edileceği ülkeleri Avrupa Birliği ülkeleri, İngiltere, İsviçre ve Amerika Birleşik Devletleri ile sınırlar ve bunlar arasında bir öncelik düzeni kurar.

Sıradaki seçenekler tükendiğinde ise yurt içi bir ölçüt devreye girer: bu hususlara uyan referans ürünün bulunmadığı durumda, ülkemiz piyasasında bulunan, bir önceki takvim yılındaki satış rakamlarına göre yapılan değerlendirmede kutu bazında en yüksek kullanım rakamına sahip, etkin madde açısından orijinal tıbbi ürün referans alınır. Bu değerlendirmede kullanılan rakam, üretici-hastane, depo-hastane ve eczane-hasta satış rakamlarının toplamıdır.

Ruhsat Öncesi Ön Başvuru İmkânı

Kılavuz, belirsizliği önlemek için bir ön değerlendirme yolu açar: Avrupa Birliği ülkeleri, İngiltere, İsviçre ve Amerika Birleşik Devletleri ile sınırlı olmak üzere; orijinal ürünle karşılaştırmalı çalışması bulunan veya çalışma yapılması planlanan ithal ve imal jenerik ürünler için, ruhsat başvurusu öncesinde bu durumu belirten başvuru yapılması hâlinde Kurum tarafından değerlendirme yapılır.

Kılavuzun Kapsamadığı Alan

Referans ürün seçimine ilişkin kılavuz, kapsamını da sınırlar: bu kılavuz, biyoteknolojik tıbbi ürünlerin referans tıbbi ürünlerle karşılaştırılmasına yönelik çalışmalarda kullanılacak referans ürünlerin seçimini kapsamaz.

BY/BE Merkezleri ve Faaliyet İzni

Çalışmaların yürütüleceği merkezler ayrı bir kılavuzla düzenlenmiştir. Kılavuzun kapsamı; biyoyararlanım ve biyoeşdeğerlik çalışmalarının klinik, biyoanalitik ve farmakokinetik/istatistik kısımları ile bu kısımların yürütüldüğü merkezlerdir.

Kurum, bu merkezlere faaliyet izin belgesi düzenler ve izin verilen merkezlerin listesini kamuya açık olarak yayımlar. Aynı şekilde Faz 1 klinik araştırma merkezleri için de faaliyet izin belgesi düzenlenir ve listelenir.

İyi Klinik Uygulamaları Belgesi

Çalışmanın standarda uygun yürütüldüğünün belgelenmesi bakımından bir zorunluluk öngörülmüştür: yetki verilmiş bağımsız kuruluşlar tarafından düzenlenmiş iyi klinik uygulamaları belgesinin Kuruma sunulması zorunludur; bu kuruluşların yetki belgesi de dosyada sunulmalıdır.

Etik Kurul: Kuruluş ve Kapsam

Etik kurullar, 27 Mayıs 2023 tarihli ve 32203 sayılı Resmî Gazete’de yayımlanan Beşeri Tıbbi Ürünlerin Klinik Araştırmaları Hakkında Yönetmelik doğrultusunda kurulum onayı verilen kurullardır. Kurul, ilgili yöneticinin teklifi ve TİTCK’nın onayıyla kurulur ve bu onay tarihi itibarıyla faaliyetlerine başlar.

Kurulun kapsadığı alan geniştir: üniversitelerde rektörlüğe bağlı tüm kurum ve kuruluşları, eğitim araştırma hastanelerinde ise başhekimliğe bağlı tüm birimleri kapsar.

Kurum denetimi bakımından da bir yetki öngörülmüştür: TİTCK gerekli durumlarda etik kurullardan, değerlendirme yaptıkları araştırmalara ilişkin onay kararlarının örneklerini talep edebilir. Etik kurul üyeleri bakımından ise ıslak veya elektronik imzalı gizlilik sözleşmesi ile geçerli iyi klinik uygulamaları ve klinik araştırmalar eğitimi belgesi aranır.

Etkilenebilir Kişiler ve Sorumluluk

Etik kurul değerlendirmesinde özel bir dikkat gerektiren gönüllü grupları ayrıca sayılmıştır: kısıtlılar, çocuklar, gebeler, lohusalar ve emziren kadınlar, yoğun bakımdaki ve bilinci kapalı kişiler ve bunun gibi etkilenebilir kişiler üzerinde yapılacak araştırmalar bakımından ek gereklilikler aranır.

Zarar hâlleri bakımından da düzenleme vardır: araştırma sebebiyle ortaya çıkması muhtemel kalıcı sağlık problemleri de dâhil olmak üzere yaralanma veya ölüm hâllerinde, sorumlu araştırmacı ve araştırmacı bakımından yükümlülükler öngörülmüştür.

Hukuki Yollar

Dilekçede ileri sürülecek başlıca iptal sebepleri:

• Referans hiyerarşisi. Sıradaki seçeneklerin mevcut olup olmadığının hatalı değerlendirilmesi.
• Takvim yılı. Yurt içi ölçütte hangi yılın satış verisinin esas alınacağı.
• Ön başvuru. Ruhsat öncesi değerlendirmede varılan sonucun sonradan değiştirilmesi.
• Kapsam. Biyoteknolojik bir ürüne BY/BE rejiminin uygulanması.
• Merkez yetkisi. Merkezin izninin kapsadığı bölümlerin hatalı belirlenmesi.
• Etik kurul yetkisi. Kurulun o araştırmayı değerlendirmeye yetkili olup olmadığı.
• Kılavuz sürümü. Başvuru tarihinde yürürlükte olmayan kılavuza göre değerlendirme.
• Ölçülülük. Giderilebilir bir eksiklikte doğrudan ret kararı verilmesi.

Yürütmenin durdurulması talebinde İYUK m. 27 uyarınca işlemin açıkça hukuka aykırı olması ve telafisi güç veya imkânsız zararların doğması şartları birlikte aranır. Bu dosyalarda zarar; yürütülmüş bir biyoeşdeğerlik çalışmasının tekrarlanmasının maliyeti, gönüllülerin yeniden çalışmaya alınması ve pazara giriş penceresinin kaçırılması üzerinden somutlaştırılmalıdır.

Başvuru ve Merkez İşlemlerine Karşı Yargı Yolu

Referans ürün seçiminin kabul edilmemesi, çalışmanın yeterli görülmemesi veya merkez yetkilendirmesine ilişkin kararlar idari işlem niteliğindedir.

Sekizinci satır, bu alanda en çok işe yarayan uygulamadır: referans ürün seçimi veya çalışma tasarımı konusunda önceden yazılı görüş alınmışsa, sonradan aksi yönde tesis edilen bir işleme karşı bu yazışma doğrudan ileri sürülebilir. Sözlü görüşler dosyada karşılık bulmaz.

Dosyada Denetlenecek Belgeler

Başvurunun reddedilme sebeplerinin büyük bölümü esasa değil, dosya içeriğine ilişkindir.

Yedinci satır, denetimlerde en sık sorgulanan başlıktır: protokolden sapmanın kendisi tek başına ret sebebi değildir; sapmanın kaydedilmemiş ve gerekçelendirilmemiş olması sonucu doğurur.

Veri imtiyazı için ilaçta veri imtiyazı rehberimize bakabilirsiniz.

Sıkça Sorulan Sorular

Dosyanızı Değerlendirelim

Biyoeşdeğerlik dosyalarında risk üç noktada toplanır. Birincisi referans ürün seçimidir: hiyerarşi bağlayıcıdır, sırada önce gelen seçenek varken sonrakine gidilmesi çalışmanın kabul edilmemesine yol açar ve yurt içi ölçüt bir önceki takvim yılına bağlı olduğundan seçim tarihi önem taşır. İkincisi ön başvuru imkânının kullanılmamasıdır; bu yol, çalışma yapılmadan önce referansın kabul edilip edilmeyeceğinin öğrenilmesini sağlar. Üçüncüsü belge zinciridir: iyi klinik uygulamaları belgesinin yanında belgeyi düzenleyen kuruluşun yetki belgesi de dosyada bulunmalıdır. Bürom; eşdeğer ilaç geliştiricileri için biyoeşdeğerlik süreçleri, ret ve eksiklik kararlarına karşı savunma ile iptal davalarında hukuki destek vermektedir. Ön değerlendirme için 0554 648 37 15 numaralı hattan ulaşabilirsiniz.

İlgili Rehberler

• TİTCK Rehberi — sağlık ürünleri ve müesseseleri rehberlerinin tamamı
• İlaçta Veri İmtiyazı — eşdeğer başvurunun zamanlaması
• Biyobenzer Tıbbi Ürünler — biyoteknolojik ürünlerdeki ayrı rejim
• İlaç Ruhsatlandırma Süreçleri — eşdeğer ruhsatın genel çerçevesi
• Tıbbi Cihaz Klinik Araştırmaları — cihazlardaki paralel rejim
• Reçeteye Tabi ve Reçetesiz İlaçlar — sınıflandırma sonuçları
• İlaç Fiyatlandırması ve Geri Ödeme — eşdeğer ürünün pazara erişimi
• İlaçta Varyasyon — çalışma gerektiren değişiklikler