Biyobenzer ilaçlar, eşdeğer ilaçların biyolojik ürünlerdeki karşılığı değildir. Kimyasal bir eşdeğerde aynılık gösterilirken, biyobenzerde gösterilen şey yüksek düzeyde benzerliktir ve mevzuat bunu açıkça kabul eder: biyobenzer ürünün kalite özelliklerinin tümünün referans ürünle aynı olması beklenmez. Bu tek cümle, alandaki tüm ruhsat tartışmasının çerçevesini çizer. Bu rehber, biyobenzer rejimini mevzuat dayanaklarıyla ele alır.
Biyobenzer ruhsat dosyanız ve karşılaştırılabilirlik stratejiniz için destek
Av. Fatma Öztürk — Hukukçular Evi Ankara · 0554 648 37 15
İçindekiler
- Mevzuat çerçevesi: yönetmelik ve kılavuz
- Biyolojik ürün ve biyobenzer ayrımı
- Referans tıbbi ürün ve komparatör
- Hedef ürün kalite profili
- Karşılaştırılabilirlik çalışması
- Benzerliğin sınırı: ne zaman biyobenzer olunamaz?
- Etkililik: önceden belirlenmiş sınırlar
- Güvenlilik ve özgül riskler
- Ruhsatlandırma süreci ve komisyonlar
- Esastan ret sebepleri ve cevap hakkı
- Karara karşı hukuki yollar
- Sıkça sorulan sorular
Mevzuat Çerçevesi: Yönetmelik ve Kılavuz
Biyobenzer ürünler için ayrı bir yönetmelik bulunmaz; rejim, genel ruhsat yönetmeliği ile Kurum kılavuzunun birlikte uygulanmasıyla işler.
| Kaynak | İşlevi |
|---|---|
| Beşeri Tıbbi Ürünler Ruhsatlandırma Yönetmeliği (RG 11/12/2021, S. 31686) | Genel ruhsat rejimi ve ret sebepleri |
| Biyobenzer Tıbbi Ürünler Hakkında Kılavuz | Biyobenzerliğe özgü usul ve esaslar |
| Veri imtiyazı | Ruhsatlandırma Yönetmeliğindeki koruma hükümleri |
| Farmakovijilans | İlaçların Güvenliliği Hakkında Yönetmelik |
| İleri tedavi ürünleri | İleri Tedavi Tıbbi Ürünler Ruhsatlandırma Yönetmeliği (RG 27/5/2023, S. 32203) |
| Fiyat ve geri ödeme | Fiyatlandırma Kararı ve SGK geri ödeme mevzuatı |
| Yargı yolu | 2577 sayılı İdari Yargılama Usulü Kanunu |
Biyolojik Ürün ve Biyobenzer Ayrımı
Alanın iki temel tanımı şöyledir: biyolojik tıbbi ürünler, etkin madde veya maddeleri biyolojik bir kaynakta üretilen ya da biyolojik bir kaynaktan saflaştırılan ürünler olarak karakterize edilir. Biyobenzer tıbbi ürünler ise, ruhsatlı bir biyolojik referans tıbbi ürüne yüksek düzeyde benzerlik gösteren beşeri tıbbi ürünlerdir.
| Kavram | Tanım |
|---|---|
| Biyolojik tıbbi ürün | Etkin maddesi biyolojik bir kaynakta üretilen ya da biyolojik kaynaktan saflaştırılan ürün |
| Biyobenzer tıbbi ürün | Ruhsatlı bir biyolojik referans ürüne yüksek düzeyde benzerlik gösteren beşeri tıbbi ürün |
| Referans tıbbi ürün | Benzerliğin karşılaştırıldığı ruhsatlı biyolojik ürün |
| Komparatör tıbbi ürün | Karşılaştırmada kullanılan ürün |
| Farmakope | Kalite standartlarının kaynağı |
Referans Tıbbi Ürün ve Komparatör
Biyobenzer geliştirmenin ilk kararı, referans tıbbi ürünün seçimidir. Kılavuz, güncellemeyle birlikte referans ürünün nasıl seçileceği ve biyobenzerliğin nasıl kanıtlanacağı konusunda yol gösterici temel kuralları belirlemiştir.
Karşılaştırma çalışmalarında referans ürüne ilişkin belirli bilgilerin dosyada yer alması gerekir: karşılaştırılabilirlik çalışmalarında referans tıbbi ürünün aleyhindeki kalite, etkinlik ve güvenlik tanımlanmalı ve kalite, etkinlik ve güvenlik geliştirme programında kullanılan seçilmiş referans tıbbi ürün açıklanmalıdır.
| Konu | Gereklilik |
|---|---|
| Seçim | Referans ürünün nasıl seçileceğine ilişkin kılavuz kuralları |
| Açıklama | Geliştirme programında kullanılan seçilmiş referans ürünün açıklanması |
| Kapsam | Kalite, etkinlik ve güvenlik boyutlarının tanımlanması |
| Yaş ve raf ömrü | Testler sırasında referans ürünün yaşı/raf ömrü belirtilmeli ve kalite profiline olası etkisi açıklanmalı |
| Seri sayısı | HÜKP belirlenirken referans ürünün en az 3 farklı serisinin farklı yaşlarda seçilmesi tavsiye edilir |
Hedef Ürün Kalite Profili
Kılavuz, geliştirmenin çıpası olarak hedef ürün kalite profili kavramını getirir: referans tıbbi ürünle karşılaştırılabilir bir hedef ürün kalite profili oluşturulması gerekir.
| Unsur | Öneri veya kural |
|---|---|
| Amaç | Referans ürünle karşılaştırılabilir bir kalite profili oluşturmak |
| Referans seri sayısı | HÜKP belirlenirken referans ürünün en az 3 farklı serisi, farklı yaşlarda |
| Biyobenzer seri sayısı | Kalite düzeyinde karşılaştırılabilirliğin gösterilmesi için geliştirme proseslerinin farklı aşamalarında en az 3 farklı seri |
| Kapsam | Analitik yöntemler, fizikokimyasal karakterizasyon, biyolojik etkililik, saflık ve safsızlık, spesifikasyonlar |
Referans seri tedarikinizi ve kalite profili stratejinizi planlayalım
Av. Fatma Öztürk — Hukukçular Evi Ankara · 0554 648 37 15
Karşılaştırılabilirlik Çalışması
Kılavuzun ilgili maddesi, biyobenzer karşılaştırılabilirlik çalışmasını düzenler. Çalışmanın esası, tam bir karakterizasyon profili oluşturmak üzere biyobenzer ve referans tıbbi ürünün biyolojik özelliklerinin karşılaştırılmasıdır.
Kapsam ayrıntılı olarak belirlenmiştir: karşılaştırılabilirlik çalışmasının primer, sekonder, tersiyer yapı ve glikozilasyon profilini de içerecek şekilde kapsamlı olarak sunulması gerekir. Amaç, biyobenzerin referans tıbbi ürünle bitmiş ürün düzeyinde benzer olduğunu göstermektir.
| Unsur | İçeriği |
|---|---|
| Yapısal karşılaştırma | Primer, sekonder, tersiyer yapı |
| Translasyon sonrası modifikasyon | Glikozilasyon profili |
| İşlevsel karşılaştırma | Biyolojik özelliklerin karşılaştırılması |
| Dosya konumu | Kaliteye ilişkin modülde ayrı bir bölüm olarak |
| Kapsanan veriler | Analitik yöntemler, fizikokimyasal karakterizasyon, biyolojik etkililik, saflık/safsızlık, spesifikasyonlar |
| Düzey | Etkin madde ve bitmiş ürün için |
| Bozunma | Depolama ve stres koşullarında bozunma yollarının benzerliği |
Benzerliğin Sınırı: Ne Zaman Biyobenzer Olunamaz?
Kılavuz, biyobenzer yolunun kullanılamayacağı hâli de açıkça belirler. Buna göre; biyobenzer karşılaştırılabilirlik analizleri sonucunda, biyobenzerliği olanaksız hâle getirecek verilerin elde edildiği veya biyobenzer ve referans tıbbi ürün arasında önemli farklılıkların bulunduğu ve bu farklılıklar klinik açıdan gerekçelendirilemediği durumda, referans tıbbi ürüne benzerlik söz konusu olamayacağından biyobenzer ruhsatlandırma yolu kullanılamaz.
| Durum | Sonuç |
|---|---|
| Biyobenzerliği olanaksız hâle getirecek veriler | Benzerlik söz konusu olamaz |
| Önemli farklılıklar + klinik açıdan gerekçelendirilememe | Benzerlik söz konusu olamaz |
| Önemli farklılıklar + klinik gerekçelendirme | Değerlendirmeye tabi |
| Kalite özelliklerinin tamamen aynı olmaması | Tek başına engel değildir |
Etkililik: Önceden Belirlenmiş Sınırlar
Etkililik çalışmalarında kılavuzun aradığı temel ilke, sınırların sonradan değil önceden belirlenmesidir: etkililik çalışmalarında karşılaştırılabilirlik sınırları önceden belirlenmelidir ve referans tıbbi ürünün verileri kullanılarak istatistiksel ve klinik temellere dayalı olarak gerekçelendirilmelidir.
| Unsur | Kural |
|---|---|
| Zamanlama | Karşılaştırılabilirlik sınırları önceden belirlenir |
| Dayanak | Referans tıbbi ürünün verileri kullanılarak |
| Gerekçelendirme | İstatistiksel ve klinik temellere dayalı |
| Analiz | Tüm karşılaştırmalı klinik çalışma tasarımlarındaki genel kurallar |
Güvenlilik ve Özgül Riskler
Güvenlilik tarafında kılavuz, veri miktarını referans ürünün profiline bağlar: karşılaştırmalı güvenlilik verilerinin miktarı, referans tıbbi ürün için bilinen güvenlilik hususlarının türüne ve şiddetine bağlı olarak belirlenmeli ve ruhsatlandırma öncesinde toplanmalıdır. Ruhsatlandırma öncesi güvenlilik takibinin süresi gerekçelendirilmelidir.
Karşılaştırmanın kapsamı da belirlenmiştir: referans tıbbi ürünün Kısa Ürün Bilgisinde tanımlananlar başta olmak üzere, biyobenzer ve referans tıbbi ürüne ait advers reaksiyonların tür, şiddet ve sıklık açısından karşılaştırılması gerekir. Ayrıca başvuru sahibi, başvuru dosyasında biyobenzer tıbbi ürün için öngörülen özgül risklerin değerlendirmesini sunar.
| Unsur | Kural |
|---|---|
| Veri miktarı | Referans ürün için bilinen güvenlilik hususlarının türüne ve şiddetine bağlı |
| Zamanlama | Ruhsatlandırma öncesinde toplanmalı |
| Süre | Ruhsatlandırma öncesi güvenlilik takibinin süresi gerekçelendirilmeli |
| Karşılaştırma | Advers reaksiyonların tür, şiddet ve sıklık açısından karşılaştırılması |
| Kaynak | Referans ürünün Kısa Ürün Bilgisinde tanımlananlar başta olmak üzere |
| Özgül risk | Biyobenzer için öngörülen özgül risklerin dosyada sunulması |
Ruhsatlandırma Süreci ve Komisyonlar
Biyoteknolojik ve biyobenzer ürünlerin değerlendirilmesinde, genel ruhsat sürecine ek olarak özel bir komisyon yapısı işler. Uygulamada süreç 210 günlük ruhsatlandırma takvimi içinde yürütülür.
Komisyon akışı bakımından belirtilen düzen şöyledir: orijinal ürünün paralel başvuru olması durumunda işlemler Biyoteknoloji komisyonundan başlayarak devam eder; ürünün CPP‘si geldiğinde ise Ana komisyona girerek işlemler sürdürülür. Tüm komisyonlarca uygun değerlendirilen ve analizi de uygun bulunan ürünlerde ruhsatlandırma işlemleri sonuçlandırılarak ruhsat düzenlenir.
| Aşama | İşlem |
|---|---|
| Süre | 210 günlük ruhsatlandırma süreci |
| Paralel başvuru | İşlemler Biyoteknoloji komisyonundan başlar |
| CPP | Ürünün CPP’si geldiğinde Ana komisyona girer |
| Analiz | Ürün analizinin de uygun bulunması |
| Sonuç | Ruhsatlandırma işlemlerinin sonuçlandırılması ve ruhsat düzenlenmesi |
Esastan Ret Sebepleri ve Cevap Hakkı
Beşeri Tıbbi Ürünler Ruhsatlandırma Yönetmeliği, ruhsat başvurusunun esastan reddedileceği hâlleri sayar ve bunlardan biri doğrudan biyobenzerlere ilişkindir.
Hükme göre; başvurunun değerlendirilmesi sürecinin belirtilen her bir durumu için başvuru sahibine en fazla üç yazılı ve iki sözlü cevap hakkı tanınmasından sonra sunulan belge ve bilgilerin değerlendirilmesi sonucunda ürünün; (a) normal kullanma şartlarında potansiyel riskinin tedavinin yararlı etkisinden fazla olduğunun veya (b) terapötik etkisinin yetersiz olduğunun veya yeterli şekilde kanıtlanamadığının veya (c) geçerli olduğu durumlarda biyoyararlanımının yeterli olmadığının veya (ç) biyobenzer tıbbi ürün başvurularında referans biyolojik ürüne benzerliğin kanıtlanamadığının tespit edilmesi durumlarında ruhsat başvurusu esastan reddedilir.
| Ret sebebi | İçeriği |
|---|---|
| (a) Fayda-risk | Potansiyel riskin tedavinin yararlı etkisinden fazla olması |
| (b) Etkililik | Terapötik etkinin yetersiz olması veya yeterli şekilde kanıtlanamaması |
| (c) Biyoyararlanım | Geçerli olduğu durumlarda biyoyararlanımın yeterli olmaması |
| (ç) Biyobenzerlik | Referans biyolojik ürüne benzerliğin kanıtlanamaması |
| Cevap hakkı | En fazla üç yazılı ve iki sözlü cevap hakkı |
Karara Karşı Hukuki Yollar
Ruhsat başvurusunun esastan reddi, eksiklik değerlendirmeleri, ruhsat sonrası tedbirler ve fiyat ile geri ödemeye ilişkin kararlar farklı süreçlere tabidir.
| İşlem | Merci | Süre | Dayanak |
|---|---|---|---|
| Ruhsat başvurusunun esastan reddi | İdare mahkemesi | Altmış gün | İYUK m. 2, m. 7 |
| Eksiklik değerlendirmesine bağlı işlem | İdare mahkemesi | Altmış gün | İYUK m. 2, m. 7 |
| Ruhsat sonrası tedbir | İdare mahkemesi | Altmış gün | İYUK m. 2, m. 7 |
| Kılavuz hükmüne karşı dava | İdari yargı | Altmış gün; uygulanması üzerine de | İYUK m. 7/4 |
| Veri imtiyazına ilişkin işlem | İdare mahkemesi | Altmış gün | İYUK m. 2, m. 7 |
| İdareye başvuru | İdari aşama | Dava açma süresi içinde | İYUK m. 11/1 |
| Zımni ret | — | Otuz gün | İYUK m. 11/2 (7331 s.K. ile değişik) |
| Yürütmenin durdurulması | İdare mahkemesi | Dilekçeyle veya sonradan | İYUK m. 27 |
Dilekçede ileri sürülecek başlıca iptal sebepleri:
- Cevap hakkı. Üç yazılı ve iki sözlü cevap hakkı kullandırılmadan ret kararı verilmesi.
- Gerekçelendirme. Tespit edilen farklılığın neden klinik açıdan gerekçelendirilemediğinin gösterilmemesi.
- Ölçüt. Kalite özelliklerinin tamamen aynı olmaması hâlinin tek başına ret sebebi sayılması.
- Kılavuz sürümü. Başvuru tarihinde yürürlükte olmayan bir kılavuz sürümüne göre değerlendirme yapılması.
- Referans ürün. Referans ürün seçimine ilişkin değerlendirmenin hatalı yapılması.
- Eşitlik. Benzer nitelikteki başvurulara farklı ölçüt uygulanması.
- Ölçülülük. Giderilebilir bir dosya eksikliğinde doğrudan esastan ret kararı verilmesi.
Yürütmenin durdurulması talebinde İYUK m. 27 uyarınca işlemin açıkça hukuka aykırı olması ve telafisi güç veya imkânsız zararların doğması şartları birlikte aranır. Biyobenzer dosyalarında zarar; geliştirme sürecine yapılan yüksek yatırımın karşılıksız kalması, pazara giriş penceresinin kaçırılması ve rekabet konumunun kalıcı olarak zayıflaması üzerinden somutlaştırılmalıdır. Bu ürünlerde geliştirme maliyetlerinin yüksekliği ve sürecin uzunluğu, zararın telafisi güç olduğu yönündeki iddiayı destekleyen unsurlardır.
Sıkça Sorulan Sorular
Biyobenzer ürünler hangi mevzuata tabi?
Ruhsatlandırma süreçleri Beşeri Tıbbi Ürünler Ruhsatlandırma Yönetmeliği uyarınca yürütülür; biyobenzerliğe özgü usul ve esaslar ise Kurum tarafından Yönetmeliğe dayanılarak hazırlanan Biyobenzer Tıbbi Ürünler Hakkında Kılavuzda düzenlenmiştir.
Biyobenzer ürün nedir?
Ruhsatlı bir biyolojik referans tıbbi ürüne yüksek düzeyde benzerlik gösteren beşeri tıbbi üründür. Biyolojik tıbbi ürünler ise etkin maddesi biyolojik bir kaynakta üretilen ya da biyolojik kaynaktan saflaştırılan ürünlerdir.
Biyobenzerin referans ürünle aynı olması gerekir mi?
Hayır. Biyobenzer tıbbi ürünün kalite özelliklerinin tümünün referans tıbbi ürün ile aynı olması beklenmez; amaç bitmiş ürün düzeyinde benzer olduğunun gösterilmesidir.
Karşılaştırılabilirlik çalışması neleri kapsar?
Primer, sekonder, tersiyer yapı ve glikozilasyon profilini de içerecek şekilde kapsamlı olarak sunulur; analitik yöntemler, fizikokimyasal karakterizasyon, biyolojik etkililik, saflık ve safsızlık ile spesifikasyonları içerir ve kalite modülünde ayrı bir bölüm olarak yer alır.
Kaç seri ile çalışılması önerilir?
Hedef ürün kalite profili belirlenirken referans ürünün en az üç farklı serisinin farklı yaşlarda seçilmesi; kalite düzeyinde karşılaştırılabilirliğin gösterilmesi için biyobenzerin geliştirme proseslerinin farklı aşamalarında en az üç farklı seride yürütülmesi tavsiye edilir.
Hangi hâlde biyobenzer olunamaz?
Karşılaştırılabilirlik analizleri sonucunda biyobenzerliği olanaksız hâle getirecek veriler elde edilmişse veya önemli farklılıklar bulunup bu farklılıklar klinik açıdan gerekçelendirilemiyorsa, referans ürüne benzerlik söz konusu olamaz.
Etkililik sınırları ne zaman belirlenir?
Karşılaştırılabilirlik sınırları önceden belirlenmeli ve referans tıbbi ürünün verileri kullanılarak istatistiksel ve klinik temellere dayalı olarak gerekçelendirilmelidir.
Güvenlilik verileri ne zaman toplanır?
Karşılaştırmalı güvenlilik verilerinin miktarı referans ürün için bilinen güvenlilik hususlarının türüne ve şiddetine bağlı olarak belirlenir ve ruhsatlandırma öncesinde toplanır; takip süresi gerekçelendirilir.
Ruhsat hangi hâlde esastan reddedilir?
Biyobenzer başvurularında referans biyolojik ürüne benzerliğin kanıtlanamadığının tespiti hâlinde başvuru esastan reddedilir; ayrıca fayda-risk dengesi, terapötik etkinin yetersizliği ve biyoyararlanım bakımından öngörülen ret sebepleri de uygulanır.
Ret kararından önce savunma hakkı var mı?
Evet. Yönetmelik, belirtilen her bir durum için başvuru sahibine en fazla üç yazılı ve iki sözlü cevap hakkı tanınmasını öngörür.
Dosyanızı Değerlendirelim
Biyobenzer dosyalarında tartışma hiçbir zaman “aynı mı” sorusu üzerinden yürümez; mevzuat kalite özelliklerinin tamamen aynı olmasını zaten beklemez. Belirleyici olan, tespit edilen farklılıkların klinik açıdan gerekçelendirilebilmesidir. İkinci kritik nokta usuldedir: esastan ret kararından önce başvuru sahibine üç yazılı ve iki sözlü cevap hakkı tanınması gerekir ve bu haklar tüketildikten sonra dosyaya yeni veri sunma imkânı fiilen kapanır. Üçüncüsü ise etkililik sınırlarının önceden belirlenmiş olmasıdır. Bürom; biyobenzer ve biyoteknolojik ürün geliştiricileri için ruhsat süreçleri, eksiklik ve ret kararlarına karşı savunma ile iptal davalarında hukuki destek vermektedir. Ön değerlendirme için 0554 648 37 15 numaralı hattan ulaşabilirsiniz.
Cevap haklarınızı tüketmeden stratejinizi birlikte kuralım
Av. Fatma Öztürk — Hukukçular Evi Ankara · 0554 648 37 15
İlgili Rehberler
- TİTCK Rehberi — sağlık ürünleri ve müesseseleri rehberlerinin tamamı
- İlaç Ruhsatlandırma Süreçleri — genel ruhsat rejimi
- İlaçta Veri İmtiyazı — referans ürün koruması ve başvuru zamanlaması
- İleri Tedavi Tıbbi Ürünler — biyolojik ürünlerin ileri kategorisi
- Farmakovijilans — özgül risk yönetimi ve izlem
- Seri Serbest Bırakma — biyolojik ürünlerde seri bazlı kontrol
- İlaç Fiyatlandırması ve Geri Ödeme — pazara erişim ayağı
- İlaçta Varyasyon — ruhsat sonrası değişiklikler
