Biyobenzer ilaçlar, eşdeğer ilaçların biyolojik ürünlerdeki karşılığı değildir. Kimyasal bir eşdeğerde aynılık gösterilirken, biyobenzerde gösterilen şey yüksek düzeyde benzerliktir ve mevzuat bunu açıkça kabul eder: biyobenzer ürünün kalite özelliklerinin tümünün referans ürünle aynı olması beklenmez. Bu tek cümle, alandaki tüm ruhsat tartışmasının çerçevesini çizer. Bu rehber, biyobenzer rejimini mevzuat dayanaklarıyla ele alır.
Biyobenzer ruhsat dosyanız ve karşılaştırılabilirlik stratejiniz için destek
Av. Fatma Öztürk — Hukukçular Evi Ankara · 0554 648 37 15
İçindekiler
- Mevzuat çerçevesi: yönetmelik ve kılavuz
- Biyolojik ürün ve biyobenzer ayrımı
- Referans tıbbi ürün ve komparatör
- Hedef ürün kalite profili
- Karşılaştırılabilirlik çalışması
- Benzerliğin sınırı: ne zaman biyobenzer olunamaz?
- Etkililik: önceden belirlenmiş sınırlar
- Güvenlilik ve özgül riskler
- Yönetmelikteki dayanaklar: tanım, referans ürün ve başvuru yolu
- Klinik veri, yurt dışı çalışmalar ve üretim yeri belgeleri
- Ruhsatlandırma süreci ve komisyonlar
- Esastan ret sebepleri ve cevap hakkı
- Ruhsat sonrası: yenileme, askı ve itiraz
- Karara karşı hukuki yollar
- Sıkça sorulan sorular
Mevzuat Çerçevesi: Yönetmelik ve Kılavuz
Biyobenzer ürünler için ayrı bir yönetmelik bulunmaz; rejim, genel ruhsat yönetmeliği ile Kurum kılavuzunun birlikte uygulanmasıyla işler.
| Kaynak | İşlevi |
|---|---|
| Beşeri Tıbbi Ürünler Ruhsatlandırma Yönetmeliği (RG 11/12/2021, S. 31686) | Genel ruhsat rejimi ve ret sebepleri |
| Biyobenzer Tıbbi Ürünler Hakkında Kılavuz | Biyobenzerliğe özgü usul ve esaslar |
| Veri imtiyazı | Ruhsatlandırma Yönetmeliğindeki koruma hükümleri |
| Farmakovijilans | İlaçların Güvenliliği Hakkında Yönetmelik |
| İleri tedavi ürünleri | İleri tedavi tıbbi ürünlerine ilişkin ayrı mevzuat (Ruhsatlandırma Yönetmeliği m. 2/2-h uyarınca kapsam dışı) |
| Fiyat ve geri ödeme | Fiyatlandırma Kararı ve SGK geri ödeme mevzuatı |
| Yargı yolu | 2577 sayılı İdari Yargılama Usulü Kanunu |
Biyolojik Ürün ve Biyobenzer Ayrımı
Alanın iki temel tanımı şöyledir: biyolojik tıbbi ürünler, etkin madde veya maddeleri biyolojik bir kaynakta üretilen ya da biyolojik bir kaynaktan saflaştırılan ürünler olarak karakterize edilir. Biyobenzer tıbbi ürünler ise, ruhsatlı bir biyolojik referans tıbbi ürüne yüksek düzeyde benzerlik gösteren beşeri tıbbi ürünlerdir.
| Kavram | Tanım |
|---|---|
| Biyolojik tıbbi ürün | Etkin maddesi biyolojik bir kaynakta üretilen ya da biyolojik kaynaktan saflaştırılan ürün |
| Biyobenzer tıbbi ürün | Ruhsatlı bir biyolojik referans ürüne yüksek düzeyde benzerlik gösteren beşeri tıbbi ürün |
| Referans tıbbi ürün | Benzerliğin karşılaştırıldığı ruhsatlı biyolojik ürün |
| Komparatör tıbbi ürün | Karşılaştırmada kullanılan ürün |
| Farmakope | Kalite standartlarının kaynağı |
Referans Tıbbi Ürün ve Komparatör
Biyobenzer geliştirmenin ilk kararı, referans tıbbi ürünün seçimidir. Kılavuz, güncellemeyle birlikte referans ürünün nasıl seçileceği ve biyobenzerliğin nasıl kanıtlanacağı konusunda yol gösterici temel kuralları belirlemiştir.
Karşılaştırma çalışmalarında referans ürüne ilişkin belirli bilgilerin dosyada yer alması gerekir: karşılaştırılabilirlik çalışmalarında referans tıbbi ürünün aleyhindeki kalite, etkinlik ve güvenlik tanımlanmalı ve kalite, etkinlik ve güvenlik geliştirme programında kullanılan seçilmiş referans tıbbi ürün açıklanmalıdır.
| Konu | Gereklilik |
|---|---|
| Seçim | Referans ürünün nasıl seçileceğine ilişkin kılavuz kuralları |
| Açıklama | Geliştirme programında kullanılan seçilmiş referans ürünün açıklanması |
| Kapsam | Kalite, etkinlik ve güvenlik boyutlarının tanımlanması |
| Yaş ve raf ömrü | Testler sırasında referans ürünün yaşı/raf ömrü belirtilmeli ve kalite profiline olası etkisi açıklanmalı |
| Seri sayısı | HÜKP belirlenirken referans ürünün en az 3 farklı serisinin farklı yaşlarda seçilmesi tavsiye edilir |
Hedef Ürün Kalite Profili
Kılavuz, geliştirmenin çıpası olarak hedef ürün kalite profili kavramını getirir: referans tıbbi ürünle karşılaştırılabilir bir hedef ürün kalite profili oluşturulması gerekir.
| Unsur | Öneri veya kural |
|---|---|
| Amaç | Referans ürünle karşılaştırılabilir bir kalite profili oluşturmak |
| Referans seri sayısı | HÜKP belirlenirken referans ürünün en az 3 farklı serisi, farklı yaşlarda |
| Biyobenzer seri sayısı | Kalite düzeyinde karşılaştırılabilirliğin gösterilmesi için geliştirme proseslerinin farklı aşamalarında en az 3 farklı seri |
| Kapsam | Analitik yöntemler, fizikokimyasal karakterizasyon, biyolojik etkililik, saflık ve safsızlık, spesifikasyonlar |
Referans seri tedarikinizi ve kalite profili stratejinizi planlayalım
Av. Fatma Öztürk — Hukukçular Evi Ankara · 0554 648 37 15
Karşılaştırılabilirlik Çalışması
Kılavuzun ilgili maddesi, biyobenzer karşılaştırılabilirlik çalışmasını düzenler. Çalışmanın esası, tam bir karakterizasyon profili oluşturmak üzere biyobenzer ve referans tıbbi ürünün biyolojik özelliklerinin karşılaştırılmasıdır.
Kapsam ayrıntılı olarak belirlenmiştir: karşılaştırılabilirlik çalışmasının primer, sekonder, tersiyer yapı ve glikozilasyon profilini de içerecek şekilde kapsamlı olarak sunulması gerekir. Amaç, biyobenzerin referans tıbbi ürünle bitmiş ürün düzeyinde benzer olduğunu göstermektir.
| Unsur | İçeriği |
|---|---|
| Yapısal karşılaştırma | Primer, sekonder, tersiyer yapı |
| Translasyon sonrası modifikasyon | Glikozilasyon profili |
| İşlevsel karşılaştırma | Biyolojik özelliklerin karşılaştırılması |
| Dosya konumu | Kaliteye ilişkin modülde ayrı bir bölüm olarak |
| Kapsanan veriler | Analitik yöntemler, fizikokimyasal karakterizasyon, biyolojik etkililik, saflık/safsızlık, spesifikasyonlar |
| Düzey | Etkin madde ve bitmiş ürün için |
| Bozunma | Depolama ve stres koşullarında bozunma yollarının benzerliği |
Benzerliğin Sınırı: Ne Zaman Biyobenzer Olunamaz?
Kılavuz, biyobenzer yolunun kullanılamayacağı hâli de açıkça belirler. Buna göre; biyobenzer karşılaştırılabilirlik analizleri sonucunda, biyobenzerliği olanaksız hâle getirecek verilerin elde edildiği veya biyobenzer ve referans tıbbi ürün arasında önemli farklılıkların bulunduğu ve bu farklılıklar klinik açıdan gerekçelendirilemediği durumda, referans tıbbi ürüne benzerlik söz konusu olamayacağından biyobenzer ruhsatlandırma yolu kullanılamaz.
| Durum | Sonuç |
|---|---|
| Biyobenzerliği olanaksız hâle getirecek veriler | Benzerlik söz konusu olamaz |
| Önemli farklılıklar + klinik açıdan gerekçelendirilememe | Benzerlik söz konusu olamaz |
| Önemli farklılıklar + klinik gerekçelendirme | Değerlendirmeye tabi |
| Kalite özelliklerinin tamamen aynı olmaması | Tek başına engel değildir |
Etkililik: Önceden Belirlenmiş Sınırlar
Etkililik çalışmalarında kılavuzun aradığı temel ilke, sınırların sonradan değil önceden belirlenmesidir: etkililik çalışmalarında karşılaştırılabilirlik sınırları önceden belirlenmelidir ve referans tıbbi ürünün verileri kullanılarak istatistiksel ve klinik temellere dayalı olarak gerekçelendirilmelidir.
| Unsur | Kural |
|---|---|
| Zamanlama | Karşılaştırılabilirlik sınırları önceden belirlenir |
| Dayanak | Referans tıbbi ürünün verileri kullanılarak |
| Gerekçelendirme | İstatistiksel ve klinik temellere dayalı |
| Analiz | Tüm karşılaştırmalı klinik çalışma tasarımlarındaki genel kurallar |
Güvenlilik ve Özgül Riskler
Güvenlilik tarafında kılavuz, veri miktarını referans ürünün profiline bağlar: karşılaştırmalı güvenlilik verilerinin miktarı, referans tıbbi ürün için bilinen güvenlilik hususlarının türüne ve şiddetine bağlı olarak belirlenmeli ve ruhsatlandırma öncesinde toplanmalıdır. Ruhsatlandırma öncesi güvenlilik takibinin süresi gerekçelendirilmelidir.
Karşılaştırmanın kapsamı da belirlenmiştir: referans tıbbi ürünün Kısa Ürün Bilgisinde tanımlananlar başta olmak üzere, biyobenzer ve referans tıbbi ürüne ait advers reaksiyonların tür, şiddet ve sıklık açısından karşılaştırılması gerekir. Ayrıca başvuru sahibi, başvuru dosyasında biyobenzer tıbbi ürün için öngörülen özgül risklerin değerlendirmesini sunar.
| Unsur | Kural |
|---|---|
| Veri miktarı | Referans ürün için bilinen güvenlilik hususlarının türüne ve şiddetine bağlı |
| Zamanlama | Ruhsatlandırma öncesinde toplanmalı |
| Süre | Ruhsatlandırma öncesi güvenlilik takibinin süresi gerekçelendirilmeli |
| Karşılaştırma | Advers reaksiyonların tür, şiddet ve sıklık açısından karşılaştırılması |
| Kaynak | Referans ürünün Kısa Ürün Bilgisinde tanımlananlar başta olmak üzere |
| Özgül risk | Biyobenzer için öngörülen özgül risklerin dosyada sunulması |
Yönetmelikteki Dayanaklar: Tanım, Referans Ürün ve Başvuru Yolu
Kılavuzun ayrıntılı teknik kuralları, Beşeri Tıbbi Ürünler Ruhsatlandırma Yönetmeliğindeki birkaç temel hükme dayanır ve bu hükümler dava aşamasında doğrudan uygulanacak normlardır. Yönetmeliğin 4 üncü maddesi biyobenzer tıbbi ürünü, ruhsatlı bir referans biyolojik tıbbi ürün ile kalite, etkililik ve güvenlilik açısından yüksek düzeyde benzerlik gösteren beşeri tıbbi ürün olarak tanımlar (m. 4/1-h). Referans tıbbi ürün tanımı ise 27/5/2023 değişikliğiyle genişletilmiştir: bilimsel olarak kabul edilebilir etkililik, kalite ve güvenliliğe sahip olduğu kanıtlanmış ve Kurum, ICH kurucu veya daimi üyesi yetkili otoriteler, Avustralya İlaç Otoritesi (TGA) veya İngiltere İlaç Otoritesi (MHRA) tarafından idari, kalite, klinik dışı ve klinik veriler içeren tam dosyayla ruhsatlandırılmış veya izin verilmiş ürün referans alınabilir (m. 4/1-çç).
Ruhsatlandırma Yönetmeliğinde biyobenzerlere uygulanan temel hükümler
| Konu | Kural | Madde |
|---|---|---|
| Tanım | Referans biyolojik ürünle kalite, etkililik ve güvenlilik açısından yüksek düzeyde benzerlik | m. 4/1-h |
| Referans ürün | Kurum, ICH kurucu veya daimi üyeleri, TGA veya MHRA tarafından tam dosyayla ruhsatlandırılmış ürün | m. 4/1-çç |
| Başvuru yolu | Hammadde veya üretim işlemi farklılıkları nedeniyle eşdeğer ürün tanımını karşılayamayan biyobenzer için uygun klinik öncesi testler veya klinik çalışma sonuçları sunulur; ek veriler Ek-1 ve Kurum kılavuzuna uyar | m. 9/1-c |
| Referans dosyasına dayanma yasağı | Referans tıbbi ürünün dosyasındaki test ve klinik çalışma sonuçları sunulamaz | m. 9/1-c |
| Sınai mülkiyet | Başvuru türleri 6769 sayılı Sınai Mülkiyet Kanunu hükümleri saklı kalmak kaydıyla uygulanır | m. 9/1 |
| Kapsam sınırı | İleri tedavi tıbbi ürünleri Yönetmeliğin kapsamı dışındadır; şüphe hâlinde bu Yönetmelik uygulanır | m. 2/2-h, m. 2/3 |
| Esastan ret | Referans biyolojik ürüne benzerliğin kanıtlanamaması | m. 18/2-ç |
| İkinci ruhsat yasağı | Aynı kişiye aynı bileşim, endikasyon ve farmasötik şekilde farklı isimle ikinci ruhsat verilmez; üstünlüğü bilimsel olarak gösterilen başvurular ayrıca değerlendirilir | m. 20/2 |
Referans dosyasına dayanma yasağı, biyobenzeri eşdeğer ürün başvurusundan ayıran temel hukuki farktır. Eşdeğer başvuruda başvuru sahibi, veri imtiyazı süresi dolmuş referans ürünün klinik verilerine dayanarak kendi klinik çalışmalarını sunmaktan kurtulurken, biyobenzer başvuru sahibi karşılaştırılabilirliği kendi ürettiği verilerle göstermek zorundadır. Bu nedenle biyobenzer ret kararlarında idarenin, referans ürün dosyasındaki verilere dayanan bir karşılaştırma yapmayı talep etmesi veya başvuru sahibinin sunduğu kendi verilerini hiç değerlendirmeden sonuca varması, sebep unsuru bakımından tartışılabilir. Referans ürünün tanımdaki otoritelerden birince tam dosyayla ruhsatlandırılmamış olması ise başvurunun baştan hatalı kurulduğu anlamına gelir ve dosyanın ön değerlendirmede takılmasına yol açar. Referans ürün ve veri imtiyazı ilişkisi için ilaçta veri imtiyazı rehberimize bakabilirsiniz.
Klinik Veri, Yurt Dışı Çalışmalar ve Üretim Yeri Belgeleri
Biyobenzer geliştirme programlarının büyük bölümü birden fazla ülkede yürütülen karşılaştırmalı klinik çalışmalara dayanır. Yönetmeliğin 8 inci maddesinin birinci fıkrasının (m) bendi, bu çalışmaların Türkiye dosyasında nasıl kabul edileceğini üç kademede düzenler. Çalışma Türkiye’de yürütülmüşse Kurumun araştırma iznine ilişkin bilgi veya belge sunulur. Türkiye dışında yürütülmüşse, çalışmanın Beşeri Tıbbi Ürünlerin Klinik Araştırmaları Hakkında Yönetmelikteki bilimsel ve etik gereklilikleri karşıladığına ilişkin başvuru sahibi beyanı aranır. Kurum, TGA, MHRA veya ICH kurucu ya da daimi üyesi otoritelerin izin verdiği çalışmalarda bu otoritelerin araştırma izni belgesi yeterlidir; bunlar dışındaki otoritelerin izin verdiği çalışmalarda ise Kurum kılavuzuna göre belirlenen merkezlere ait ve çalışmanın İyi Klinik Uygulamalarına uygun yürütüldüğünü gösteren, bu otoritelerden birince düzenlenmiş denetim raporu sunulur.
Biyobenzer başvurusunda öne çıkan belge gereklilikleri
| Belge | İçerik | Madde |
|---|---|---|
| Klinik öncesi ve klinik sonuçlar | Toksikolojik ve farmakolojik testler ile klinik çalışma sonuçları ve 11 inci maddeye uygun ayrıntılı uzman özetleri | m. 8/1-k, l; m. 8/3 |
| Klinik araştırma izni veya denetim raporu | Çalışmanın yürütüldüğü yere ve izin veren otoriteye göre üç kademeli belge düzeni | m. 8/1-m |
| Etkin madde üretim yeri | Kurum denetim kapsamındaki etkin maddelerde iyi imalat uygulamalarına uygunluk belgesi; aksi hâlde yetkili otorite belgesi veya mesul müdür denetim raporu | m. 8/1-s |
| Bitmiş ürün üretim yeri | Tüm üretim basamakları için iyi imalat uygulamaları belgesi veya Türkiye’de üretimde üretim yeri izin belgesi | m. 8/1-ş |
| Diğer ülkelerdeki ruhsat durumu | İthal veya lisanslı üretilen ürün için başvuru yapılan ülkeler listesi ve bir ülkenin onaylı ruhsatı veya Farmasötik Ürün Sertifikası | m. 8/1-u |
| Olumsuz yurt dışı kararlar | Başka ülkelerde ret, geri çekme veya askı kararlarının tarih ve gerekçeleriyle listesi | m. 8/1-ü |
| Etkin madde tedariki | Yurt içi temininde tedarik sözleşmesi ve fatura; yurt dışı temininde Kurum kılavuzuna göre uygunluk yazısı (3/12/2024 değişikliği) | m. 8/1-çç |
| Farmakovijilans ve çevresel risk | İlaçların Güvenliliği Hakkında Yönetmeliğe göre belgeler ile potansiyel çevresel risk değerlendirmesi | m. 8/1-z, cc |
Biyoteknolojik etkin maddelerde üretim yeri belgesi, dosyanın en uzun tedarik süresi gerektiren kalemidir. Etkin madde üretim yerinin Kurum denetim kapsamında olup olmadığı ve belgenin başvuru sonrasında sunulmasının Öncelik Değerlendirme Kurulunca uygun görülüp görülmediği baştan netleştirilmelidir. Yukarıda değinilen Farmasötik Ürün Sertifikası (CPP) gerekliliği de bu bende dayanır; Öncelik Değerlendirme Kurulunun halk sağlığı tehditlerine karşı kullanımı öngörülen ürünler için tanıdığı istisna dışında, Türkiye’de ruhsat düzenlenmeden önce listedeki ülkelerden birinin onaylı ruhsatı veya sertifikası sunulmalıdır. Yurt dışından temin edilen tüm resmî belgelerin apostil şerhli veya konsolosluk onaylı olması ve Türkçe sunulması esastır (m. 8/2).
Ruhsatlandırma Süreci ve Komisyonlar
Biyoteknolojik ve biyobenzer ürünlerin değerlendirilmesinde, genel ruhsat sürecine ek olarak özel bir komisyon yapısı işler. Uygulamada süreç 210 günlük ruhsatlandırma takvimi içinde yürütülür.
Komisyon akışı bakımından belirtilen düzen şöyledir: orijinal ürünün paralel başvuru olması durumunda işlemler Biyoteknoloji komisyonundan başlayarak devam eder; ürünün CPP‘si geldiğinde ise Ana komisyona girerek işlemler sürdürülür. Tüm komisyonlarca uygun değerlendirilen ve analizi de uygun bulunan ürünlerde ruhsatlandırma işlemleri sonuçlandırılarak ruhsat düzenlenir.
| Aşama | İşlem |
|---|---|
| Süre | 210 günlük ruhsatlandırma süreci |
| Paralel başvuru | İşlemler Biyoteknoloji komisyonundan başlar |
| CPP | Ürünün CPP’si geldiğinde Ana komisyona girer |
| Analiz | Ürün analizinin de uygun bulunması |
| Sonuç | Ruhsatlandırma işlemlerinin sonuçlandırılması ve ruhsat düzenlenmesi |
Esastan Ret Sebepleri ve Cevap Hakkı
Beşeri Tıbbi Ürünler Ruhsatlandırma Yönetmeliği, ruhsat başvurusunun esastan reddedileceği hâlleri sayar ve bunlardan biri doğrudan biyobenzerlere ilişkindir.
Hükme göre; başvurunun değerlendirilmesi sürecinin belirtilen her bir durumu için başvuru sahibine en fazla beş cevap hakkı (ikisi sözlü) tanınmasından sonra sunulan belge ve bilgilerin değerlendirilmesi sonucunda ürünün; (a) normal kullanma şartlarında potansiyel riskinin tedavinin yararlı etkisinden fazla olduğunun veya (b) terapötik etkisinin yetersiz olduğunun veya yeterli şekilde kanıtlanamadığının veya (c) geçerli olduğu durumlarda biyoyararlanımının yeterli olmadığının veya (ç) biyobenzer tıbbi ürün başvurularında referans biyolojik ürüne benzerliğin kanıtlanamadığının tespit edilmesi durumlarında ruhsat başvurusu esastan reddedilir.
| Ret sebebi | İçeriği |
|---|---|
| (a) Fayda-risk | Potansiyel riskin tedavinin yararlı etkisinden fazla olması |
| (b) Etkililik | Terapötik etkinin yetersiz olması veya yeterli şekilde kanıtlanamaması |
| (c) Biyoyararlanım | Geçerli olduğu durumlarda biyoyararlanımın yeterli olmaması |
| (ç) Biyobenzerlik | Referans biyolojik ürüne benzerliğin kanıtlanamaması |
| Cevap hakkı | En fazla beş cevap hakkı (ikisi sözlü) |
| (d) Kalite | Kalitatif ve kantitatif formülün veya kaliteye ilişkin verilerin yetersizliği ya da uygunsuzluğu (3/12/2024 değişikliği) |
Ruhsat Sonrası: Yenileme, Askı ve İtiraz
Ruhsatlandırma takviminin çerçevesi Yönetmelikte bellidir. Başvurular yıl boyunca yapılabilir; ancak süreç yalnızca Şubat, Mayıs, Ağustos ve Kasım aylarında başlatılabilir (m. 12/1). Ruhsatlandırma süresi, Kurumun başlangıç bildiriminden itibaren iki yüz on gündür ve ek bilgi ve belge talep edildiğinde belgeler temin edilene kadar durur (m. 14/1, 4). Öncelik Değerlendirme Kurulunun öncelikli bulduğu başvurular kılavuzda belirtilen sürelerde tamamlanır (m. 15). Biyobenzer ürünlerin ilaca erişimin sürdürülebilirliği bakımından stratejik önem taşıması, öncelik başvurusunda ileri sürülebilecek başlıca gerekçedir.
Biyobenzer ruhsatının yaşam döngüsündeki süreler
| Aşama | Kural | Madde |
|---|---|---|
| Esastan ret kararına itiraz | Bildirim veya ilandan itibaren kırk beş gün; Kurum doksan gün içinde değerlendirir; sonuç Kurum nezdinde kesindir | m. 19 |
| Ruhsat yenileme dosyası | Beş yıllık sürenin dolmasından dokuz ay önce; yarar/risk değerlendirmesi | m. 21/1 |
| Yenileme sonrası geçerlilik | Farmakovijilans gerekçesiyle ek değerlendirme kararı verilmedikçe süresiz | m. 21/2 |
| İlk ticari seri | Ruhsattan itibaren ilk otuz ay içinde en az bir seri piyasaya sunulmazsa askı | m. 22/1-i |
| Piyasada bulunmama | Kesintisiz otuz ay ticari seri bulunmaması hâlinde askı | m. 22/1-j |
| Askıdan indirme | En geç on sekiz ay içinde piyasaya arz taahhüdüyle başvuru | m. 22/5 |
| Piyasaya verememe bildirimi | Durumun oluşmasından en az otuz gün önce Kuruma bildirim | m. 25/1 |
| Ruhsat devri | Yenilemesi yapılmamış ürün için devir işlemi tesis edilmez | m. 26/6 |
Biyobenzer ürünlerde ruhsat sonrası dönemin iki özgül riski vardır. Birincisi, referans ürünün kısa ürün bilgilerinde yapılan güvenlilik güncellemelerinin biyobenzerin kısa ürün bilgilerine ve kullanma talimatına yansıtılmamasıdır; bu durum 22 nci maddenin (ğ) bendi uyarınca askı sebebidir. İkincisi, biyolojik üretim süreçlerinde yapılan değişikliklerin karşılaştırılabilirlik yönünden yeniden değerlendirilmesi gereğidir; ruhsata esas bilgilerde Kurumun onayı dışında yapılan değişiklik, (ç) bendi uyarınca askıya yol açar. Ruhsat sahibi ayrıca ürünün biyolojik bir tıbbi ürün olması nedeniyle bulaşabilecek enfeksiyonların önlenmesi için gerekli tedbirleri almakla da Kuruma karşı sorumludur (m. 25/2-f). Esastan ret kararına karşı Yönetmelikteki kırk beş günlük itiraz yolu ile altmış günlük dava süresinin birlikte planlanması, kararın tebliğ tarihinden itibaren ilk yapılması gereken iştir.
Karara Karşı Hukuki Yollar
Ruhsat başvurusunun esastan reddi, eksiklik değerlendirmeleri, ruhsat sonrası tedbirler ve fiyat ile geri ödemeye ilişkin kararlar farklı süreçlere tabidir.
| İşlem | Merci | Süre | Dayanak |
|---|---|---|---|
| Ruhsat başvurusunun esastan reddi | İdare mahkemesi | Altmış gün | İYUK m. 2, m. 7 |
| Eksiklik değerlendirmesine bağlı işlem | İdare mahkemesi | Altmış gün | İYUK m. 2, m. 7 |
| Ruhsat sonrası tedbir | İdare mahkemesi | Altmış gün | İYUK m. 2, m. 7 |
| Kılavuz hükmüne karşı dava | İdari yargı | Altmış gün; uygulanması üzerine de | İYUK m. 7/4 |
| Veri imtiyazına ilişkin işlem | İdare mahkemesi | Altmış gün | İYUK m. 2, m. 7 |
| İdareye başvuru | İdari aşama | Dava açma süresi içinde | İYUK m. 11/1 |
| Zımni ret | — | Otuz gün | İYUK m. 11/2 (7331 s.K. ile değişik) |
| Yürütmenin durdurulması | İdare mahkemesi | Dilekçeyle veya sonradan | İYUK m. 27 |
Dilekçede ileri sürülecek başlıca iptal sebepleri:
- Cevap hakkı. Beş cevap hakkı (ikisi sözlü) kullandırılmadan ret kararı verilmesi.
- Gerekçelendirme. Tespit edilen farklılığın neden klinik açıdan gerekçelendirilemediğinin gösterilmemesi.
- Ölçüt. Kalite özelliklerinin tamamen aynı olmaması hâlinin tek başına ret sebebi sayılması.
- Kılavuz sürümü. Başvuru tarihinde yürürlükte olmayan bir kılavuz sürümüne göre değerlendirme yapılması.
- Referans ürün. Referans ürün seçimine ilişkin değerlendirmenin hatalı yapılması.
- Eşitlik. Benzer nitelikteki başvurulara farklı ölçüt uygulanması.
- Ölçülülük. Giderilebilir bir dosya eksikliğinde doğrudan esastan ret kararı verilmesi.
Yürütmenin durdurulması talebinde İYUK m. 27 uyarınca işlemin açıkça hukuka aykırı olması ve telafisi güç veya imkânsız zararların doğması şartları birlikte aranır. Biyobenzer dosyalarında zarar; geliştirme sürecine yapılan yüksek yatırımın karşılıksız kalması, pazara giriş penceresinin kaçırılması ve rekabet konumunun kalıcı olarak zayıflaması üzerinden somutlaştırılmalıdır. Bu ürünlerde geliştirme maliyetlerinin yüksekliği ve sürecin uzunluğu, zararın telafisi güç olduğu yönündeki iddiayı destekleyen unsurlardır.
Sıkça Sorulan Sorular
Biyobenzer ürünler hangi mevzuata tabi?
Ruhsatlandırma süreçleri Beşeri Tıbbi Ürünler Ruhsatlandırma Yönetmeliği uyarınca yürütülür; biyobenzerliğe özgü usul ve esaslar ise Kurum tarafından Yönetmeliğe dayanılarak hazırlanan Biyobenzer Tıbbi Ürünler Hakkında Kılavuzda düzenlenmiştir.
Biyobenzer ürün nedir?
Ruhsatlı bir biyolojik referans tıbbi ürüne yüksek düzeyde benzerlik gösteren beşeri tıbbi üründür. Biyolojik tıbbi ürünler ise etkin maddesi biyolojik bir kaynakta üretilen ya da biyolojik kaynaktan saflaştırılan ürünlerdir.
Biyobenzerin referans ürünle aynı olması gerekir mi?
Hayır. Biyobenzer tıbbi ürünün kalite özelliklerinin tümünün referans tıbbi ürün ile aynı olması beklenmez; amaç bitmiş ürün düzeyinde benzer olduğunun gösterilmesidir.
Karşılaştırılabilirlik çalışması neleri kapsar?
Primer, sekonder, tersiyer yapı ve glikozilasyon profilini de içerecek şekilde kapsamlı olarak sunulur; analitik yöntemler, fizikokimyasal karakterizasyon, biyolojik etkililik, saflık ve safsızlık ile spesifikasyonları içerir ve kalite modülünde ayrı bir bölüm olarak yer alır.
Kaç seri ile çalışılması önerilir?
Hedef ürün kalite profili belirlenirken referans ürünün en az üç farklı serisinin farklı yaşlarda seçilmesi; kalite düzeyinde karşılaştırılabilirliğin gösterilmesi için biyobenzerin geliştirme proseslerinin farklı aşamalarında en az üç farklı seride yürütülmesi tavsiye edilir.
Hangi hâlde biyobenzer olunamaz?
Karşılaştırılabilirlik analizleri sonucunda biyobenzerliği olanaksız hâle getirecek veriler elde edilmişse veya önemli farklılıklar bulunup bu farklılıklar klinik açıdan gerekçelendirilemiyorsa, referans ürüne benzerlik söz konusu olamaz.
Etkililik sınırları ne zaman belirlenir?
Karşılaştırılabilirlik sınırları önceden belirlenmeli ve referans tıbbi ürünün verileri kullanılarak istatistiksel ve klinik temellere dayalı olarak gerekçelendirilmelidir.
Güvenlilik verileri ne zaman toplanır?
Karşılaştırmalı güvenlilik verilerinin miktarı referans ürün için bilinen güvenlilik hususlarının türüne ve şiddetine bağlı olarak belirlenir ve ruhsatlandırma öncesinde toplanır; takip süresi gerekçelendirilir.
Ruhsat hangi hâlde esastan reddedilir?
Biyobenzer başvurularında referans biyolojik ürüne benzerliğin kanıtlanamadığının tespiti hâlinde başvuru esastan reddedilir; ayrıca fayda-risk dengesi, terapötik etkinin yetersizliği ve biyoyararlanım bakımından öngörülen ret sebepleri de uygulanır.
Ret kararından önce savunma hakkı var mı?
Evet. Yönetmelik, belirtilen her bir durum için başvuru sahibine en fazla beş cevap hakkı (ikisi sözlü) tanınmasını öngörür.
Biyobenzer başvurusunda hangi ürün referans alınabilir?
Beşeri Tıbbi Ürünler Ruhsatlandırma Yönetmeliğinin 4 üncü maddesine göre referans tıbbi ürün; Kurum, ICH kurucu veya daimi üyesi yetkili otoriteler, Avustralya İlaç Otoritesi (TGA) veya İngiltere İlaç Otoritesi (MHRA) tarafından idari, kalite, klinik dışı ve klinik verileri içeren tam dosyayla ruhsatlandırılmış veya izin verilmiş üründür.
Biyobenzer başvurusunda referans ürünün klinik verileri kullanılabilir mi?
Hayır. Yönetmeliğin 9 uncu maddesinin birinci fıkrasının (c) bendi, biyobenzer başvurularında referans tıbbi ürünün dosyasındaki test ve klinik çalışma sonuçlarının sunulamayacağını ve biyobenzer için uygun klinik öncesi testler veya klinik çalışmaların sonuçlarının sunulması gerektiğini düzenler.
Yurt dışında yapılan klinik çalışmalar kabul edilir mi?
Yönetmeliğin 8 inci maddesine göre kabul edilebilir. Kurum, TGA, MHRA veya ICH kurucu ya da daimi üyesi otoritelerin izin verdiği çalışmalarda araştırma izni belgesi; diğer otoritelerin izin verdiği çalışmalarda ise bu otoritelerden birince düzenlenmiş İyi Klinik Uygulamaları denetim raporu sunulur.
Dosyanızı Değerlendirelim
Biyobenzer dosyalarında tartışma hiçbir zaman “aynı mı” sorusu üzerinden yürümez; mevzuat kalite özelliklerinin tamamen aynı olmasını zaten beklemez. Belirleyici olan, tespit edilen farklılıkların klinik açıdan gerekçelendirilebilmesidir. İkinci kritik nokta usuldedir: esastan ret kararından önce başvuru sahibine beş cevap hakkı (ikisi sözlü) tanınması gerekir ve bu haklar tüketildikten sonra dosyaya yeni veri sunma imkânı fiilen kapanır. Üçüncüsü ise etkililik sınırlarının önceden belirlenmiş olmasıdır. Bürom; biyobenzer ve biyoteknolojik ürün geliştiricileri için ruhsat süreçleri, eksiklik ve ret kararlarına karşı savunma ile iptal davalarında hukuki destek vermektedir. Ön değerlendirme için 0554 648 37 15 numaralı hattan ulaşabilirsiniz.
Cevap haklarınızı tüketmeden stratejinizi birlikte kuralım
Av. Fatma Öztürk — Hukukçular Evi Ankara · 0554 648 37 15
İlgili Rehberler
- TİTCK Rehberi — sağlık ürünleri ve müesseseleri rehberlerinin tamamı
- İlaç Ruhsatlandırma Süreçleri — genel ruhsat rejimi
- İlaçta Veri İmtiyazı — referans ürün koruması ve başvuru zamanlaması
- İleri Tedavi Tıbbi Ürünler — biyolojik ürünlerin ileri kategorisi
- Farmakovijilans — özgül risk yönetimi ve izlem
- Seri Serbest Bırakma — biyolojik ürünlerde seri bazlı kontrol
- İlaç Fiyatlandırması ve Geri Ödeme — pazara erişim ayağı
- İlaçta Varyasyon — ruhsat sonrası değişiklikler
- Klinik Araştırma İzinleri — karşılaştırmalı çalışmaların izin süreci
- İlaç Ruhsat Başvurusu Reddedildi — usulden ve esastan ret, 45 gün itiraz ve iptal davası
- Ruhsat Başvurusu Sonuçlanmıyor — 210 gün, saat durdurma ve sessizliğe karşı dava
- Yurt Dışı Üretim Yeri GMP Denetimi — bekleme süresi, GMP ret kararı ve hukuki yollar
- Öncelikli Değerlendirme — öncelik kararı, 20 günlük itiraz ve yerli üretim
- İlaçta Patent İhlali ve Jenerik Giriş — ihtiyati tedbir, delil tespiti ve tazminat
- Bolar İstisnası — jenerik firma patent süresi içinde ne yapabilir?
- Biyobenzer İlaca Geçiş — hekim, eczacı ve SGK kuralları, hastanın itiraz hakkı
