İlaç Ruhsatlandırma Süreçleri: TİTCK Başvurusu, GMP ve Ruhsat Sonrası Yükümlülükler

Ruhsat Başvuru Türleri: Hangi Yolu Seçtiğiniz Süreci Belirler

Beşeri tıbbi ürünler için tek tip bir başvuru yolu yoktur. 11/12/2021 tarihli ve 31686 sayılı Resmî Gazete'de yayımlanan Beşeri Tıbbi Ürünler Ruhsatlandırma Yönetmeliği uyarınca başvuru; tam, kısaltılmış, jenerik, hibrit ve biyobenzer olmak üzere farklı türlerde yapılabilir. Her türün gerektirdiği klinik veri ve kalite dosyası farklıdır.

• Tam başvuru: Ürüne ait tüm preklinik ve klinik verinin sunulduğu, en kapsamlı yoldur.
• Jenerik başvuru: Referans ürüne biyoeşdeğerliğin gösterilmesi esasına dayanır; klinik veri yükü belirgin biçimde azalır.
• Hibrit başvuru: Referans ürüne göre farmasötik form, doz veya endikasyon farkı bulunan ürünlerde kullanılır; farkı destekleyen ek veri gerekir.
• Biyobenzer başvuru: Biyolojik ürünlerde benzerliğin karşılaştırmalı kalite, preklinik ve klinik veriyle ortaya konmasını gerektirir.

Başvuru dosyası Ortak Teknik Doküman (CTD) formatında ve elektronik ortamda sunulur. Uygulamada en sık yapılan stratejik hata, ürünün niteliğine uymayan bir başvuru türünün seçilmesi ve süreç ilerledikten sonra tür değişikliğine gidilmesidir; bu, takvimi baştan başlatır.

Süreç Takvimi ve Kaçırılmaması Gereken Süreler

Ruhsatlandırma süreci, başvurunun kabul edildiğine dair Kurum bildiriminden itibaren kural olarak 210 gün içinde sonuçlandırılır. Yönetmeliğin 37/A maddesi kapsamındaki referans beşeri tıbbi ürün başvurularında bu süre 90 gün olarak uygulanır.

Kritik bir işleyiş ayrıntısı: ruhsatlandırma başvuruları yıl boyunca yapılabilse de, sürecin fiilen başlatılması Kurumun kapasitesi gözetilerek Şubat, Mayıs, Ağustos ve Kasım aylarına bağlanmıştır. Bu, başvuru hazırlığının takvime göre planlanmasını zorunlu kılar; bir pencerenin kaçırılması üç aylık gecikme demektir.

Ruhsat sahiplerinde geçen süre, değerlendirme süresine dâhil edilmez. Yani Kurumun eksiklik yazısına geç cevap vermek, süreyi kendi aleyhinize uzatır ancak Kurumun takvimini korur.

Usulden Ret: Dosyayı Esasa Girmeden Bitiren Üç Sebep

Ruhsat başvurularının önemli bir kısmı bilimsel değerlendirmeye hiç girmeden, usul nedeniyle reddedilir. Uygulamada en sık karşılaşılan üç sebep şunlardır:

1. İkinci ön değerlendirme başvurusunun süresinde yapılmaması. Ön inceleme sonucu bildirilen eksiklikler tamamlanarak süresi içinde ikinci başvuru yapılmazsa dosya usulden reddedilir. Eksikliklerin ikinci başvuruda da giderilmediğinin anlaşılması aynı sonucu doğurur.
2. Ruhsat bedelinin ödenmemesi. Ruhsatlandırma sürecinin tamamlandığı resmen bildirildikten sonraki 60 gün içinde bedel ödenmezse başvuru usulden reddedilir.
3. Bilgi ve belge talebine cevapsızlık. Kurumca talep edilen bilgi ve belgelerin ya da bunların neden sunulamadığına ilişkin açıklamanın 30 gün içinde iletilmemesi de ret sebebidir.

Bu üç sebebin ortak özelliği, tamamının takip edilebilir olmasıdır. Süre takibinin kurumsal bir sorumluluğa bağlanmaması, teknik olarak sorunsuz bir dosyanın kaybedilmesine yol açar.

Ruhsat Sonrası Yükümlülükler: Süreç Ruhsatla Bitmez

Ruhsat alınması, yükümlülüklerin sonu değil başlangıcıdır. Ruhsat sahibinin sürekli yerine getirmesi gereken üç ana başlık vardır:

• Ruhsat yenileme: Yönetmeliğin 21. maddesi uyarınca beş yıllık süre esas alınarak yenileme başvurusu yapılır. Yenilemede güncel GMP Sertifikası / Üretim Yeri İzin Belgesi ile güncel KÜB ve KT sunulur.
• Varyasyon yönetimi: Ruhsata esas bilgilerdeki her değişiklik, 18/12/2021 tarihli ve 31693 sayılı Resmî Gazete'de yayımlanan Ruhsatlı Beşeri Tıbbi Ürünlerdeki Varyasyonlara Dair Yönetmelik kapsamında bildirilir. Bildirilmemiş varyasyon, ruhsata aykırı üretim anlamına gelir.
• Farmakovijilans: 15/4/2014 tarihli ve 28973 sayılı Resmî Gazete'de yayımlanan İlaçların Güvenliliği Hakkında Yönetmelik kapsamında advers etki bildirimi ve risk yönetimi sürekli yükümlülüktür.

Uygulamada en çok zarar doğuran nokta varyasyondur: küçük görünen bir üretim yeri veya spesifikasyon değişikliği bildirilmediğinde, sonraki denetimde ruhsatın askıya alınmasına kadar giden bir zincir başlayabilir.

Ret, Askıya Alma ve İptal Kararlarına Karşı Ne Yapılır?

Kurumun ruhsat başvurusunu reddi, ruhsatı askıya alması veya iptali birer idari işlemdir ve idari yargı denetimine tabidir. İki yol paralel yürütülür:

İdari başvuru: İşlemi tesis eden birime veya üst makama başvurularak işlemin geri alınması, kaldırılması veya değiştirilmesi istenebilir. Bu başvuru, dava açma süresini belirli şartlarla etkiler.

İptal davası: 2577 sayılı İdari Yargılama Usulü Kanunu uyarınca idare mahkemesinde iptal davası açılır. Kural olarak süre tebliğden itibaren 60 gündür; karar metnindeki başvuru yolu şerhi mutlaka esas alınmalıdır. Ruhsatın askıya alınması gibi ticari faaliyeti durduran işlemlerde yürütmenin durdurulması talebi (İYUK m.27) belirleyicidir.

Savunmanın gücü çoğu zaman hukuki gerekçeden değil, teknik dosyanın bütünlüğünden gelir. Eksikliğin gerçekten var olup olmadığı, talep edilen belgenin mevzuatta öngörülüp öngörülmediği ve sürelerin doğru hesaplanıp hesaplanmadığı, ilk kontrol edilmesi gereken noktalardır.