İlaç İmalathaneleri: Üretim Yeri İzni, Mesul Müdür ve GMP Denetimi

Bir ilacın ruhsatlı olması, üretildiği tesisin de uygun olduğu anlamına gelmez. İlaç üretimi ürün ekseni ve tesis ekseni olmak üzere iki ayrı izin rejimine tabidir: ürün için ruhsat, tesis için üretim yeri izni. Tesis tarafındaki bir uygunsuzluk, ürünle ilgili hiçbir olumsuz veri bulunmasa dahi üretimin durmasına ve ruhsatın kullanılamaz hâle gelmesine yol açabilir. Bu rehber, imalathane rejimini, mesul müdürün hukuki konumunu, GMP denetimini ve olumsuz kararlara karşı işletilecek yolları mevzuat dayanaklarıyla ele alır.

İçindekiler

• Mevzuat çerçevesi ve kapsam
• İki ayrı izin: ruhsat ve üretim yeri izni
• Mesul müdür: nitelik ve iki yıllık tecrübe şartı
• Seri serbest bırakma ve beş yıllık kayıt
• Üretim yeri izin sahibinin personel yükümlülüğü
• Kalite güvence sistemi ve GMP Kılavuzu
• Çapraz bulaşma ve bağımsız alan şartı
• Sekonder ambalajlama ve ithal ürün depolama
• Denetim ve tesis kaynaklı tedbirler
• Karara karşı hukuki yollar
• Sıkça sorulan sorular

Mevzuat Çerçevesi ve Kapsam

Alanın çerçeve düzenlemesi, 21 Ekim 2017 tarihli ve 30217 sayılı Resmî Gazete’de yayımlanan Beşeri Tıbbi Ürünler İmalathaneleri Yönetmeliğidir. Yönetmelik yayımından bu yana değiştirilmiştir; başvuru ve savunma hazırlığında işlem tarihinde yürürlükte olan metin esas alınmalıdır.

Kurumun başvuru kılavuzu, kapsamı şöyle ifade eder: kılavuz, klinik araştırma ürünleri de dâhil olmak üzere, beşeri tıbbi ürünlerin ve bunların etkin maddelerinin imalathaneleri ile özel tıbbi amaçlı diyet gıdaların üretim yerlerinin Kuruma yapacakları başvuruların şeklini, içeriğini ve sürecini kapsar. Özel tıbbi amaçlı diyet gıdaların üretim yerleri bakımından ayrıca 13/9/2015 tarihli ve 29474 sayılı Resmî Gazete’de yayımlanan düzenleme uygulanır.

Kapsamın teknik sınırı da kılavuzda gösterilmiştir: beşeri tıbbi ürün ve/veya etkin maddelerin üretiminde kullanılan başlangıç maddelerinin tartımı, bölünmesi, işlenmesi, primer ambalajlama işlemleri, sekonder ambalajlama işlemleri, bitmiş ürün hâline getirilmesi ve bunlarla ilgili kontroller bu rejime tabidir. Yani “biz sadece ambalajlıyoruz” savunması, sekonder ambalajlamanın da kapsamda olması nedeniyle sonuç doğurmaz.

İki Ayrı İzin: Ruhsat ve Üretim Yeri İzni

Bu ayrım, sektörde en sık karıştırılan konudur ve dosyaların yönünü belirler.

İki eksen birbirini de besler. Ruhsat başvurusunda imalat yerine ilişkin uygunluk aranır; ruhsat sonrası varyasyonlarda üretim yeri değişikliği ayrıca değerlendirilir. Tersine, tesiste yapılan bir değişiklik — yeni hat, yeni form, kapasite artışı — üretim yeri izninin kapsamı bakımından güncelleme gerektirir.

Mesul Müdür: Nitelik ve İki Yıllık Tecrübe Şartı

İmalathane rejiminin merkezinde mesul müdür bulunur. Yönetmelik, mesul müdür olabilecek meslek mensuplarını sayar ve buna ek olarak somut bir tecrübe şartı getirir.

Buna göre mesul müdürün; Kurum tarafından ya da bulunduğu ülke otoritesi tarafından üretim yeri izni verilmiş bir veya birden fazla imalathanede, sigorta prim belgeleri ve işverenin beyanı ile belgelendirdiği, üretim, kalite güvence veya kalite kontrol faaliyetlerinden birinde en az iki yıl pratik tecrübesinin olması zorunludur.

Tecrübe şartının ispatı, uygulamada en sık uyuşmazlık doğuran noktadır. Yönetmelik ispat araçlarını da göstermiştir: sigorta prim belgeleri ve işverenin beyanı. Bu ikisi birlikte sunulmalıdır; yalnızca referans mektubu veya görev tanımı yazısı, hükmün aradığı belgeyi karşılamaz.

Ayrıca tecrübenin nerede kazanıldığı da önem taşır: üretim yeri izni verilmiş bir imalathanede geçmiş olmalıdır. Yurt dışında kazanılan tecrübe kabul edilir; ancak bu tesisin bulunduğu ülke otoritesince izin verilmiş olması gerekir. Bu husus, yurt dışı deneyimiyle başvuran adaylarda ayrıca belgelendirilmelidir.

Seri Serbest Bırakma ve Beş Yıllık Kayıt

Mesul müdürün sorumluluğu, Yönetmelikte tek bir cümlede ancak çok geniş biçimde tanımlanmıştır. Mesul müdür; beşeri tıbbi ürünlerin ve etkin maddelerin bu Yönetmelik, yürürlükteki diğer mevzuat, İyi İmalat Uygulamaları ve İyi Dağıtım Uygulamaları prensipleri ile ruhsat koşulları uyarınca imalatının ve kontrollerinin yapılarak, serilerin serbest bırakılması ve seri kayıtlarının en az beş yıl süre ile saklanarak talep hâlinde Kurum yetkililerinin denetimine sunulmasından sorumludur.

Bu düzenleme, mesul müdürlük sözleşmelerinin içeriğini de belirler. Sözleşmede; yetkinin kapsamı, serbest bırakma sürecinde uyulacak prosedür, mesul müdürün itiraz ve kayıt hakkı, boşluk dönemlerinde vekâlet ve görevden ayrılma hâlinde kayıtların devri açıkça düzenlenmelidir. Mesul müdürün “serbest bırakmıyorum” demesi hâlinde işletmenin bu kararı aşamayacağı, sözleşmede teyit edilmelidir.

Üretim Yeri İzin Sahibinin Personel Yükümlülüğü

Yönetmelik, üretim yeri izin sahibinin sorumluluklarını ayrıca sayar. Bunların ilki personel yapısına ilişkindir: izin sahibi, bu Yönetmelik gereklerine uygun mesul müdür ile birlikte, yürütülen faaliyetlerle uyumlu olarak İyi İmalat Uygulamaları Kılavuzunda belirtilen gerekliliklere uygun eğitim almış ve yeterli tecrübeye sahip üretim sorumlusu, kalite güvence sorumlusu, kalite kontrol sorumlusu ve yeterli sayıda uygun personeli istihdam eder.

Hükümdeki üç ölçüt ayrı ayrı denetlenir:

• Faaliyetle uyum. Personel yapısı, tesiste fiilen yürütülen faaliyetlerle uyumlu olmalıdır. Steril üretim yapan bir tesisin personel yapısı ile yalnızca ambalajlama yapan bir tesisinki aynı değildir.
• Eğitim. Eğitim, GMP Kılavuzunda belirtilen gerekliliklere uygun olmalı ve belgelenmelidir.
• Yeterli sayı. “Yeterli sayıda uygun personel” ölçütü nicelikseldir; vardiya düzeni, üretim hacmi ve kontrol yükü ile birlikte değerlendirilir.

Uygulamada en sık karşılaşılan tespit, rollerin tek bir kişide birleştirilmesidir. Üretim sorumlusu ile kalite güvence veya kalite kontrol sorumlusunun aynı kişi olması, görevler ayrılığı ilkesi bakımından sorgulanır; çünkü üreten ile onaylayanın aynı kişi olması kalite sisteminin bağımsızlığını zedeler.

Kalite Güvence Sistemi ve GMP Kılavuzu

Yönetmelik, imalatçıya sistem kurma yükümlülüğü getirir: imalatçı, farklı birimlerin personel ve yönetiminin aktif katılımını sağlayacak şekilde etkin bir kalite güvence sistemini kurar ve uygular. Bu hüküm, kalite sistemini bir departmanın işi olmaktan çıkarıp kurum çapında bir yükümlülük hâline getirir.

Teknik içerik ise İyi İmalat Uygulamaları (GMP) Kılavuzu ile belirlenir. Kılavuz, PIC/S GMP Kılavuzuna uyumlaştırılmıştır: güncellenen metin 5 Mayıs 2016 tarihinde Kurum Başkanlık Makamınca onaylanmış ve sektöre bir geçiş süreci tanınarak 30 Eylül 2016 tarihinden itibaren yürürlüğe girmiştir. Kılavuz sonrasında da güncellenmiştir.

Kılavuzun kurduğu sistemin adı Farmasötik Kalite Sistemidir. Kılavuza göre bu sistem, İyi İmalat Uygulamalarını ve Kalite Risk Yönetimini özümsemiş, kapsamlı olarak tasarlanmış ve doğru olarak uygulanmış olmalıdır; bütünüyle dokümante edilmeli ve sistemin etkinliği izlenmelidir. Kalite güvence sistemlerinin tüm parçaları uzman personel, uygun ve yeterli altyapı, ekipman ve tesislerle desteklenmelidir.

Hukuki açıdan bu ifadeler önemlidir: “dokümante edilmeli” ve “etkinliği izlenmeli” ölçütleri, denetimde belgeye dayalı bir değerlendirme yapılacağını gösterir. Sistemin fiilen iyi işlediği ancak belgelenmediği savunması, bu ölçütler karşısında zayıf kalır.

Çapraz Bulaşma ve Bağımsız Alan Şartı

Üretim tesislerinde en hassas teknik konu çapraz bulaşmadır ve Yönetmelik bunu bir onay şartına bağlamıştır. Buna göre imalatçı tarafından, İyi İmalat Uygulamaları Kılavuzu ve diğer kılavuzlar kapsamında çapraz bulaşmayla ilgili yapılacak risk değerlendirmesinin Kuruma sunulması ve onay alınması zorunludur. Söz konusu risk değerlendirmesi sonucunun daha ileri önlemler gerektirmesi durumunda, ilgili müsaade uygulanmaz.

Aynı mantık, tıbbi cihazlarla birlikte üretim yapılan hâllerde de işler: tıbbi cihazların uygun sınıf ve formda olması, beşeri tıbbi ürünlerin kalitesine risk teşkil etmediğinin İyi İmalat Uygulamaları Kılavuzu ve diğer kılavuzlar kapsamında imalatçı tarafından kanıtlanması ve Kurumca onay verilmesi kaydıyla, bağımsız alanlarda üretim şartı aranmaz.

Bu düzenlemenin savunmadaki karşılığı şudur: ortak üretime ilişkin bir tespitte önce risk değerlendirmesinin sunulup sunulmadığı, sunulmuşsa onay verilip verilmediği belirlenmelidir. Onay alınmış bir yapıda sonradan aykırılık iddia ediliyorsa, hangi yeni verinin bu onayı geçersiz kıldığı idarece gösterilmelidir.

Sekonder Ambalajlama ve İthal Ürün Depolama

Yönetmeliğin 15. maddesi, sektörde çok kullanılan bir modeli düzenler. İkinci fıkraya göre sekonder ambalajlama faaliyeti yürüten imalathaneler, İspençiyari ve Tıbbi Müstahzarlar Kanununun 8. maddesi uyarınca eczacı bir mesul müdür istihdam etmek şartıyla, ithal ürünleri depolayabilir ve bu ürünlerle ilgili sekonder ambalajlama faaliyetlerinde bulunabilir.

Aynı fıkra, karma faaliyet yürüten tesisler için de kural koyar: sekonder ambalajlama işlemlerine ek olarak farklı imalat faaliyetlerini yürüten imalathaneler de, sekonder ambalajlama işlemleriyle birlikte ithal ürünlerin depolama işlemlerini, üretim yeri mesul müdürünün eczacı olması kaydıyla yapabilirler.

Aynı maddenin birinci fıkrası ayrı bir alanı düzenler: merkezî radyofarmasi laboratuvarları Kurumun denetimine ve iznine tabidir; bunlarla ilgili işlemler Kurumca belirlenecek usul ve esaslar çerçevesinde yürütülür. Bu alanda faaliyet gösterecek yapıların, genel imalathane rejiminin yanında Kurumun belirlediği özel usulü de takip etmesi gerekir.

Denetim ve Tesis Kaynaklı Tedbirler

GMP denetimi, tesisin kalite sistemini bütün olarak inceler. Denetimde ele alınan başlıklar tipik olarak şunlardır:

Denetim sonucunda düzenlenen uygunsuzluk tespitleri ağırlık derecelerine göre sınıflandırılır ve firmadan düzeltici-önleyici faaliyet planı istenir. Hukuki açıdan üç nokta belirleyicidir:

• Tespitin somutluğu. Uygunsuzluğun hangi kayda, hangi gözleme ve GMP Kılavuzunun hangi bölümüne aykırılığa dayandığı gösterilmelidir.
• Düzeltme imkânı. Firmaya düzeltici faaliyet için makul süre tanınıp tanınmadığı ve sunulan planın değerlendirilip değerlendirilmediği.
• Ölçülülük. Tespit edilen uygunsuzluğun ağırlığı ile alınan tedbirin — belirli bir hattın durdurulması, sertifikanın verilmemesi, üretimin tamamen durdurulması — orantılı olup olmadığı.

Üçüncü başlık özellikle önemlidir. Tek bir hatta ilişkin bir uygunsuzluk nedeniyle tesisin tüm faaliyetinin durdurulması, ölçülülük bakımından tartışmaya açıktır. Savunmada, uygunsuzluğun etkilediği alanın sınırı ve daha hafif bir tedbirle aynı sonuca ulaşılabileceği somut olarak gösterilmelidir.

Karara Karşı Hukuki Yollar

Üretim yeri izni başvurusunun reddi, iznin kapsamının daraltılması, faaliyetin durdurulması, GMP uygunsuzluğuna dayanan tedbirler ve mesul müdürlük başvurusuna ilişkin işlemler — bunların tamamı kesin ve yürütülmesi zorunlu idari işlemdir ve 2577 sayılı Kanunun 2. maddesinin birinci fıkrasının (a) bendi uyarınca iptal davasına konu edilir.

Dilekçede ileri sürülecek başlıca iptal sebepleri:

• Tecrübe şartının hatalı uygulanması. Doktora derecesine ilişkin alternatif yolun hiç değerlendirilmemesi veya yurt dışı tecrübesinin gerekçesiz reddedilmesi.
• Gerekçesizlik. Uygunsuzluğun GMP Kılavuzunun hangi bölümüne dayandığının gösterilmemesi.
• Onaylı yapının sonradan sorgulanması. Çapraz bulaşma risk değerlendirmesi onaylanmışken, yeni veri gösterilmeden aykırılık iddia edilmesi.
• Usul. Düzeltici faaliyet planı sunulmasına imkân tanınmadan tedbire gidilmesi.
• Ölçülülük. Sınırlı bir uygunsuzlukta tesisin tüm faaliyetinin durdurulması.
• Şekil. Kararın gerekçesiz olması veya savunma hakkının tanınmaması.

Yürütmenin durdurulması talebi bu dosyalarda kritiktir. İYUK m. 27 uyarınca işlemin açıkça hukuka aykırı olması ve telafisi güç veya imkânsız zararların doğması şartları birlikte aranır. Üretim tesisi dosyalarında zarar özellikle somuttur: üretimin durmasıyla ara ürün ve hammaddenin kullanılamaz hâle gelmesi, soğuk zincir ürünlerinin bekleyememesi, hastanelere ve depolara verilen teslim taahhütlerinin ifa edilememesi, ihale yükümlülüklerinin karşılanamaması ve — en ağır basan husus — hastaların ilaca erişiminin kesilmesi. Bu kalemler belgeleriyle birlikte dosyaya konmalıdır.

Sıkça Sorulan Sorular

Dosyanızı Değerlendirelim

Üretim tesisi dosyalarında sonucu belirleyen şey, çoğu zaman ürünün kalitesi değil sistemin belgelenmiş olmasıdır. GMP Kılavuzu açıkça “bütünüyle dokümante edilmeli ve etkinliği izlenmelidir” der; bu ölçüt karşısında iyi işleyen ama kayda geçmemiş bir sistem savunulamaz. Üstelik tesis kaynaklı bir tedbir, o hatta üretilen tüm ürünleri birden etkiler. Bürom, ilaç üreticileri için üretim yeri izni, mesul müdürlük, GMP denetim savunması ve tedbir kararlarına karşı dava süreçlerinde hukuki destek vermektedir. Ön değerlendirme için 0554 648 37 15 numaralı hattan ulaşabilirsiniz.

İlgili Rehberler

• TİTCK Rehberi — Kurum kararlarına karşı yolların tamamı ve süre tablosu
• İlaç Ruhsatlandırma Süreçleri — ürün ekseninde ruhsat rejimi
• İlaçta Geri Çekme — üretim kaynaklı hatalarda geri çekme rejimi
• Farmakovijilans ve Advers Etki Bildirimi — ruhsat sonrası izleme
• Ecza Deposu — dağıtım halkasında mesul müdürlük rejimi
• İlaç Takip Sistemi (İTS) ve Karekod — seri ve izlenebilirlik kayıtları
• TİTCK Kararlarına İtiraz Yolları — merci ve süre ayrımı
• Yürütmenin Durdurulması — üretim durdurma kararlarında